Els investigadors de l'IBMB proven en temps real frmacs ja coneguts per inhibir les 'tempestes de citoquines'
ACN
Barcelona.-Investigadors del CSIC han creat una plataforma cellular per provar de forma rpida frmacs que puguin frenar la tempesta de citoquines que es desencadena en alguns pacients de covid-19, especialment entre majors de 65 anys i casos greus. El projecte assaja molcules que puguin frenar la tempesta. La plataforma permet veure en temps real si un frmac inhibeix la resposta cellular immunitria causada per la infecció del coronavirus. En casos greus de covid-19, la reacció exacerbada del sistema immunitari causa una cascada de reaccions que acaben atacant el mateix organisme del pacient. Els científics ja han trobat diversos frmacs i compostos naturals que poden frenar la tempesta de citoquines i els estan provant a la plataforma cellular.
El projecte est liderat per l'equip de Timothy Thomson, de l'Institut de Biologia Molecular de Barcelona (IBMB) del Consell Superior d'Investigacions Científiques, i compta amb la participació de l'equip de Pablo Gastanminza, del Centre Nacional de Biotecnologia (CNB) del CSIC. Aquest projecte forma part de la Plataforma Salut Global del CSIC."La nostra hiptesi és que si inhibim l'inflamosoma, impedirem l'activació de tota la cascada de reaccions inflamatries, inclosa la tempesta de citoquines, indudes pel virus", explica Thomson. "Estem utilitzant la nostra plataforma per identificar frmacs que puguin impedir la formació i activació de l'inflamasoma. Un cop identificats, aquests frmacs s'estan assajant en cultius cellulars amb macrfags, amb la finalitat de demostrar que no sols inhibeixen la formació de l'inflamasoma, sinó també l'alliberament de citoquines pro-inflamatries per macrfags", afegeix."Ja hem trobat diversos frmacs i compostos naturals que poden frenar aquest procés i esperem corroborar aviat els nostres resultats preliminars", relata Thomson. Ara s'estan experimentant aquests possibles inhibidors al Centre Nacional de Biotecnologia (CNB) del CSIC, on disposen de laboratoris amb nivell 3 de seguretat biolgica (BSL3, pel seu acrnim en angls), en els quals es pot experimentar amb el virus actiu.A més de poder visualitzar directament la resposta cellular pro-inflamatria en la infecció per SARS-CoV-2 i la seva inhibició per frmacs, el projecte compta amb l'avantatge que totes les molcules que estan provant són frmacs i compostos prviament coneguts, que ja van superar al seu dia els assajos de toxicitat, ja que es fan servir per a altres indicacions clíniques. Aix agilitzaria els procediments necessaris per a proposar, en el seu moment, l'ús en pacients amb covid-19.La plataforma cellular creada per l'equip de Thomson est basada en cllules epitelials, per exemple, de pulmó i cllules intestinals, modificades genticament amb balises fluorescents que permeten detectar mitjanant microscpia la formació de l'inflamasoma quan les cllules són infectades pel SARS-CoV-2 . "L'inflamosoma és una estructura física de la cllula", explica aquest investigador, "que s'acobla en resposta a senyals de dany o perill". Est integrat per diverses protenes i forma part de la resposta de la immunitat innata, la primera línia de defensa de l'organisme enfront d'agents patgens.Amb la plataforma cellular, es pot visualitzar en temps real si diferents frmacs impedeixen la formació de l'nflamasoma en les cllules infectades pel virus: si l'acoblament de l'inflamasoma -visible per fluorescncia- s'inhibeix, és que el frmac és efectiu sobre la resposta pro-inflamatoria. Aconseguir la inhibició de l'inflamasoma podria ser clau per frenar la reacció exacerbada del sistema immunitari, que pot acabar atacant al propi organisme.La formació de l'inflamosoma condueix a la tempesta de citoquines. Un cop format, l'inflamosoma atreu i activa la caspasa-1, un enzim que activa al seu torn les citoquines inflamatries interleuquina 1 (IL-1), en macrfags, i interleuquina-18 (IL-18), en cllules epitelials. Al mateix temps, la caspasa-1 activa una altra protena, anomenada gasdermina-D, que es trenca i s'insereix en la membrana cellular, on forma porus a través a dels quals es perd potassi, de manera que la cllula finalment es trenca i mor. Aquest procés es coneix com piroptosi.El trencament de cllules epitelials per piroptosi, causada per l'activació de l'inflamasoma a causa de la infecció per SARS-CoV-2, allibera IL-18 al medi extracellular. Aquesta citoquina, a l'igual que IL-1, quan s'uneix als seus respectius receptors en macrfags, fa que aquests últims produeixin i secretin múltiples citoquines pro-inflamatries, com IL-6, IL-2, IL-8 o TNF-a. Aquest excessiu i rpid alliberament de citoquines constitueix l'anomenada tempesta de citoquines, que s'observa en covid-19 greu i en altres condicions, principalment com a efecte advers d'immunoterpies cellulars anti-neoplsiques. Diverses d'aquestes citoquines atreuen altres cllules immunes, com els neutrfils, que poden causar significatius danys en els teixits en els quals s'acumulen.
